О раннем детстве Андрея никаких сведений не сохранилось. Существует лишь упоминание, что он вместе с остальными детьми Ивана III сопровождал отца на богомолье в Троице-Сергиевский монастырь, затем в Ростов и Ярославль:331.
По завещанию своего отца Ивана III Васильевича Андрей получал в удельное владение Старицу, Верею, Вышгород, Алексин, Любутск, Холм и Новый Городок
Андрею было только 14 лет, когда его старший брат Василий III поднялся на трон. Как и другим его братьям, ему запрещалось жениться, пока Василий не произведет наследника, то есть до 1530 года. 2 февраля 1533 года он женился на княжне из рода Гедиминовичей, Ефросинии Андреевне Хованской. Их единственный ребенок, Владимир, родился позже в том же году.:128
3-го декабря 1533 года умирает великий князь Василий III. Андрей был в числе немногих лиц, выслушавших его последнюю волю, в присутствии митрополита Даниила принес крестное целование на верность наследнику Ивану и его матери и правительнице, Елене Глинской. После 40 дней траура, Андрей обратился к Елене Глинской с просьбой о расширении своих владений. Елена ответила отказом, и обиженный князь Андрей отбыл в Старицу (в марте 1534 года).:332,333
В Старице вокруг Андрея стали собираться многие из недовольных могуществом Глинских и их жестокостями. Тогда же он узнал, что его единственный живущий брат Юрий умер в тюрьме, куда он был заключен вскоре после смерти князя Василия. Для выяснения отношений из Москвы в Старицу, по поручению Елены, ездил князь В. В. Шуйский, а затем и сам Андрей поехал а Москву для личных объяснений. Несмотря на взаимные заверения в верности и любви, взаимное недоверие только возрастало. В дальнейшем Андрей не отвечал на новые приглашения Елены посетить Москву.:333
В 1537 году появились слухи, что Андрей собирается бежать в Литву. Елена послала своего фаворита, князя Оболенского, чтобы не допустить бегство Андрея. Покинув Старицу, Андрей остановился в селе Берново, откуда разослал грамоты боярским детям с призывом идти к нему на службу. На грамоту откликнулись многие из боярских детей, составив значительный отряд. Ближайшей целью Андрея было идти на Новгород и завладеть им. Отряд был остановлен под Новгородом, Андрей согласился сложить оружие и сдался на милость Оболенского.:334
Архангельский собор. Вид торцов надгробий царя Василия Ивановича Шуйского (1557-1613), князей Старицких: Владимира Андреевича (после 1533-1569), Василия Владимировича (ок. 1552-ок. 1574) и Андрея Ивановича (1490-1536). Фотография К.А.Фишера. 1905 г. Из коллекций Музея архитектуры им. А.В.Щусева.
В Москве его судили и бросили в тюрьму со всей его семьей. Андрей умер несколько месяцев спустя и с большими почестями захоронен в Архангельском соборе в Москве. После его смерти Старицкое княжество перешло к его сыну Владимиру.
По мнению историка Н. М. Карамзина:
«Князь Андрей Иоаннович, будучи слабого характера и не имея никаких свойств блестящих, пользовался наружными знаками уважения при Дворе и в совете Бояр, которые в сношениях с иными Державами давали ему имя первого попечителя государственного; но в самом деле он нимало не участвовал в правлении; оплакивал судьбу брата, трепетал за себя и колебался в нерешимости: то хотел милостей от двора, то являл себя нескромным его хулителем, следуя внушениям своих любимцев.»