Симоне - выпускник футбольной академии «Аталанты».
В 2003 году «Виченца» приобрела у «Аталанты» половину прав на футболиста. По окончании сезона «Виченца» выкупила остальные 50% прав на полузащитника.
В сезоне 2007/08 Падоин вновь оказывается в «Аталанте» - клуб из Бергамо возвращает Симоне в свои ряды, полностью выкупая права на него у «Виченцы».
По завершению сезона 2009/10 «Ювентус» берёт Падоина в летнее предсезонное турне по США, однако, сыграв за «бьянконери» несколько матчей в Америке, он вновь возвращается в «Аталанту».
31 января 2012 года Падоин переходит в «Ювентус» на постоянной основе.