Смоллетт родился в Шотландии в местечке Далуэрн (Dalquhurn), входящем теперь в округ Рентон (Renton), Западный Данбартоншир (West Dunbartonshire). Он был сыном судьи и землевладельца, и получил диплом хирурга в университете города Глазго.
Однако намечавшаяся успешная карьера медика уступила место литературным амбициям, и в 1739 году Смоллетт отправился в Лондон, надеясь стать драматургом. Потерпев фиаско, он получил должность морского хирурга на английском военном корабле «Чичестер» (Chichester) и отправился на Ямайку, где провёл несколько лет. В 1742 году он в качестве военного хирурга участвовал в кампании по захвату испанского порта Картахены. По возвращении Смоллетт получил частную медицинскую практику на Даунинг Стрит и в 1747 году женился на богатой ямайской наследнице Анне Ласселс (Anne Lascelles).
Первой публикацией Смоллетта стала поэма о Куллоденской битве 1745 года под названием «Слёзы Шотландии», но славу ему принесла другая книга - «Приключения Родерика Рэндома». Она была создана по образцу «Жиль Блаза» Алена Рене Лесажа (Le Sage’s Gil Blas) и вышла в свет в 1748 году.
В 1749 году Смоллетт написал трагедию-продолжение «Цареубийство», напечатанную, но впоследствии ни разу так и не поставленную на сцене.
В 1750 году Смоллетт получил степень доктора медицины в городе Абердине (Aberdeen) и отправился путешествовать по Франции, где собирал материал для своего второго романа «Приключения Перегрина Пикля», который позже принес ему успех. Прожив некоторое время в Бате, он вернулся в Лондон и опубликовал «Приключения Фердинанда Каунта Фэтома» в 1753 году.
К этому моменту он стал значимой фигурой в литературе, его сравнивали с такими фигурами, как Дэвид Гаррик (David Garrick), Лоренс Стерн (Laurence Sterne), Оливер Голдсмит (Oliver Goldsmith) и Сэмюэл Джонсон (Samuel Johnson), которого он с последующей известностью прозвал «Великим Ханом Литературы». В 1755 году был напечатан его перевод «Дон Кихота» Мигеля Сервантеса, который он редактировал в 1761 году. В 1756 году Смоллетт стал издателем журнала «Критический Обзор».
с 1757 по 1765 год Смоллетт трудился над одной из своих основных работ - «Полной Историей Англии».
В 1760 году он написал ещё один роман, «Жизнь и приключения Сэра Ланселота Гривза». Страдая после потери своей дочери, он с супругой уехал из родного города. Результатом этой поездки стали «Путешествия по Франции и Италии» (1766). Также в 1769 году Смоллетт написал «Историю и Приключения Атома». Эта книга, завуалированная под древнюю японскую сказку, открыла взгляды автора на политику Британии во время Семилетней войны.
Также он посетил Шотландию, где почерпнул вдохновение для своего последнего романа, «Экспедиция Хамфри Клинкера», которая была опубликована в 1771 году - в год его смерти. Некоторое время писатель страдал от кишечного заболевания, искал средства для лечения в Бате, но в конечном счёте отправился в Италию, где и умер.
Смоллетт был похоронен в городе Ливорно. В честь него в Шотландии, в Данбартоншире (Dunbartonshire), около Рентонской начальной школы (Renton Primary School) сооружен памятник, на котором высечено краткое посвящение на латыни, написанное доктором Джонсоном (Dr. Johnson). В 2002 году это место было украшено поясняющей именной дощечкой.