В 1889 году поступил в Семинарию Святого Креста в Иерусалиме, где обучался до её временного закрытия в 1891 году.
В 1891 году игуменом монастыря Вифлеем и архиепископом Фаворским Спиридоном рукоположён в сан иеродиакона с наречением имени Мелетий.
После возобновления деятельности семинарии вновь продолжил обучение там.
В 1900 году окончил семинарию с отличием и Патриархом Иерусалимским Дамианом назначен секретарём Священного Синода Иерусалимской Патриархии.
В 1908 году Патриарх Дамиан изгнал Мелетия вместе с архимандритом Хризостомом (Пападопулосом), будущим Архиепископом Афинским, из Святогробского Братства за «деятельность против Святого Гроба».
По утверждению историка Александра Зервудакиса, офицера британского Министерства обороны (1944-1950), в 1909 году архимандрит Мелетий посетил оккупированный британцами Кипр и здесь, вместе с двумя другими православными священнослужителями, вступил в ряды английской масонской ложи.
В 1910 году - митрополит Китийский (Кипрская православная церковь).
По смерти 13 ноября 1912 года Патриарха Константинопольского Иоакима III, выдвигал свою кандидатуру на Константинопольский престол, но его кандидатура была отклонена.
В 1916 году переехал в Грецию, где, при поддержке Венизелоса, находившегося во главе греческого правительства, был избран в 1918 году Архиепископом Афинским. Он считал: «положение Православной Церкви в России сейчас изменилось, и есть более благоприятные перспективы на сближение с Западом». После ухода в 1920 году Венизелоса из власти, 20 ноября был смещён с кафедры и в феврале 1921 года отбыл в США. Пользуясь признанием в качестве законного Архиепископа Афинского (которому в 1908 году поручалось управление греческими общинами в Северной Америке) со стороны клира в США, руководил преобразованием их 15 сентября 1921 года в «Греческую Архиепископию», в 1922 году официально признанную штатом Нью-Йорк.
25 ноября 1921 года избран на вдовствовавшую более 3-х лет Константинопольскую Патриаршую кафедру - без согласия османского правительства; прибыл в оккупированный тогда войсками Антанты Константинополь на корабле под византийским флагом.
Одним из первых его актов 1 марта 1922 года было упразднение томоса Патриарха Иоакима 1908 года, что возвращало греческие приходы в Америке в юрисдикцию патриархии (официально оформлено 11 мая 1922 года). Акт не был признан в Греции, откуда был назначен альтернативный епископ для осуществления контроля над архиепископией, что крайне расстроило течение церковной жизни в греческой общине США - вплоть до 1931 года.
С 10 мая по 8 июня 1923 года, по его инициативе и под его председательством в Константинополе проходило Всеправославное совещание (присутствовали также представители поместных Церквей: Греции, Кипра, Румынии и Сербии), который принял решения об «исправлении» календаря и пасхалии Православной Церкви, второбрачии клириков и ряд других. На конгресс были также приглашены (без полномочий представлять Московский Патриархат) российские архиепископ Александр (Немоловский) и архиепископ Анастасий (Грибановский), высказавшийся против реформ и вскоре покинувший совещание.
Томосом от 7 июля 1923 года принял в свою юрисдикцию Православную Церковь в Эстонии (ранее Ревельская епархия Российской Церкви) - как автономный округ под именем «Эстонская Православная Митрополия».
8 июля 1923 года возглавил епископскую хиротонию эстонского протоиерея Германа Аава (Российская Церковь), который вскоре стал 1-м предстоятелем автономной (в юрисдикции Константинопольского Патриархата) Финляндской Православной Церкви; ещё ранее, 6 июля, Церкви Финляндии дан томос о её новом статусе, против чего протестовали как Московская Патриархия (постановление от 14 ноября 1923 года), так и Собор РПЦЗ (4 - 6 июня 1923).
Как предстоятель Константинопольской Церкви, с осуждением относился к начавшемуся весной 1922 года в России движению обновленцев - позиция, которая сохранялась некоторое время и при его преемнике на Вселенской кафедре Григории VII.
10 июля 1923 года был вынужден, под предлогом болезни, ввиду недовольства им со стороны клира и мирян, покинуть Константинополь и удалиться на Афон; 20 сентября того же года, под давлением правительства Греции и Архиепископа Афинского Хризостома I, ушёл в отставку, что также совпало по времени с крахом военной кампании греков в Малой Азии.
20 мая 1926 года был избран на Александрийскую Патриаршую кафедру, на которой пребывал до своей смерти.
В его патриаршество в Александрийской Церкви был принят григорианский календарь и составлены документы, продолжающие быть основой её устройства: «Положение о священническом служении» (15.V.1930), «Положение о Синоде» (13.XI.1931), «Органический закон Греко-православной Александрийской Патриархии» (27.VI.1934). Мелетий укрепил за Александрийским Патриархатом юрисдикцию надо всей Африкой, и, объезжая континент, учредил кафедры в Йоханнесбурге (1928), Бенгази, Тунисе (1931), Судане и Эфиопии. Для подготовки клира он основал Свято-Афанасиевское духовное училище в 1928 году, преобразованное в 1934 году в высшую духовно-педагогическую семинарию. В период его предстоятельства велось активное строительство новых храмов и благотворительных учреждений.
В 1930 году, в качестве главы церковной делегации Мелетий (Метаксакис) принял участие и в Ламбетской конференции, где вёл переговоры о единстве между англиканцами и православными и признал силу англиканских хиротоний. Он также поучаствовал в Ватопедской межправославной комиссии в том же году по вопросу предстоящего диалога с нехалкидонскими Восточными Церквами.
28 июля 1935 года после тяжелой шестидневной агонии скончался в Цюрихе (Швейцария); был похоронен в Каире с большими почестями.
В Русской православной церкви всегда господствовала негативная оценка деятельности Патриарха Мелетия: критике подвергаются как его поспешные реформы, так и та предположительно новая роль, которая при нём была воспринята Константинопольской Патриархией в отношении диаспоры.
Канонист и историк Сергей Троицкий отмечал: «<…> Проявилось это стремление в виде новоизмышленной теории об обязательном и исключительном подчинении Константинопольской Церкви всей православной диаспоры, всего православного „рассеяния“ (Вас. Вел. пр. 85), под которым греки стали понимать не только отдельных лиц, но и все православные приходы и даже епархии, находящиеся вне границ государств, в которых существуют Православные автокефальные Церкви. <…> Творцом этой теории является горячий панэллинист Китийский, а затем Афинский Митрополит, <…> Александрийский Патриарх Мелетий (Метаксакис 1871-1935), и теория эта не осталась на бумаге, но энергично и усиленно проводилась в жизнь как творцом теории, так и его преемниками по Константинопольской кафедре.»
Богослов Алексей Буевский также писал: «Близкий друг Венизелоса, он всецело разделял политические устремления панэллинистов и своей бурной, но печальной памяти карьерой дал образец „иерарха-новатора“, безраздельно подчиняющего интересы Единой Церкви духу времени».
Не менее серьёзной критике подвергался он и со стороны консервативных представителей греческих церквей. Так, митрополит Керкирский Мефодий (Кондостанос) так охарактеризовал его: «беглец со святых мест, из Китии, из Афин, из Константинополя, Мелетий Метаксакис - непостоянный и неспокойный властолюбивый дух, злой демон».
Наиболее непримиримые противники его реформ прекратили общение с придерживающимися нового календарного стиля и образовали старостильные церкви.