Саиф аль-Ислам Каддафи родился в 1972 году в Триполи. Среднее образование было получено в Ливии и Швейцарии. В 1995 году окончил Университет Аль-Фатех.
В том же году британское The Telegraph обвинило сына Каддафи в отмывании денег. В ответ на это был подан иск в суд на издание, в результате чего The Telegraph было вынуждено принести официальные извинения и признать ложность своих обвинений.
В 1997 году был инициатором создания «Международного фонда сотрудничества в области благотворительности Каддафи».
Выступал за проведение либеральных реформ в стране. В качестве главы благотворительного фонда вёл переговоры с афганскими талибами и филиппинскими повстанцами об освобождении западных заложников. В 2003 году активно участвовал в переговорах, результатом которых стало возобновление торговых отношения с Великобританией.
Окончил Лондонскую школу экономики и политических наук. В 2008 году ему была присуждена степень доктора наук Лондонской школой экономики, за диссертацию на тему «Роль гражданского общества в демократизации институтов глобального управления: от „мягкой силы“ к коллективному принятию решений?».
В том же году заявил о своём уходе из политики.
В 2010 году Саиф аль-Ислам принимал активное участие в ослаблении блокады сектора Газы. После чего благотворительный фонд, возглавляемый Саифом, выделил $50 млн на восстановление Газы.
Основная статья: Гражданская война в Ливии
В середине марта 2011 года в связи с официальным признанием со стороны Франции ливийской оппозиции Саиф аль-Ислам в интервью «Евроньюс» потребовал от французского президента Николя Саркози вернуть деньги, которые Ливия, по его словам, предоставила последнему для финансирования избирательной кампании. В скором времени он обещал обнародовать доказательства - банковские счета, документы, банковские переводы.
В августе 2011 года Омар бен Шатван, занимавший пост министра энергетики Ливии в 2004-2006 годах, обвинил Саифа аль-Ислама в том, что тот похитил от $200 до $250 млрд, не приводя каких-либо доказательств.
Во время боёв за Триполи Саиф аль-Ислам Каддафи появился возле одной из гостиниц с целью доказать, что не был захвачен, тем самым опровергая распространённую накануне информацию о его аресте. После взятия Триполи следы Саифа теряются, однако появляется неподтверждённая информация очевидцев, согласно которой Саифа аль-Ислама видели в городе Бени-Валид, где он участвовал в похоронах Хамиса Каддафи, который, как позже подтвердили СМИ сторонников Каддафи (сирийский телеканал Эр-Рай), был убит во время битвы за Тархуну 29 августа.
После взятия Бени-Валида войсками Переходного ливийского правительства 17 октября, очевидцы, находившиеся в Бени-Валиде, сообщили, что видели Саифа аль-Ислама в городе за несколько дней до того, как его заняли революционеры. Другие очевидцы сообщали, якобы за два дня до этого его видели в одном из посёлков вблизи Бени-Валида.
После гибели Муаммара Каддафи и его сына Муттазима 20 октября, появилась неподтверждённая информация о том, что Саиф аль-Ислам также был захвачен вблизи Сирта, однако она не получила подтверждение. Сразу возникло ещё несколько версий, согласно которым Саиф был либо убит, либо бежал в Нигер. Ни одна из версий подтверждения не получила.
21 октября, на следующий день после взятия Сирта, телеканал Аль-Арабия сообщил о возможной поимке Саифа аль-Ислама Каддафи в Злитене, при этом сообщив, что тот был ранен. Хотя представители местной власти в Злитене, к которым обратились за информацией журналисты, эту информацию не подтвердили.
С 23 октября Саиф аль-Ислам возглавил силы сопротивления Переходному национальному совету Ливии, поклявшись отомстить за смерть своего отца. «Мы продолжаем сопротивление. Я нахожусь в Ливии, я жив, свободен и намерен сражаться до конца и мстить», - заявил Саиф аль-Ислам в обращении к своим сторонникам, переданном телеканалом «Ар-Рай», вещающим из Сирии.
По другой информации, Саиф аль-Ислам мог находиться в Судане. Так, 24 октября в суданских СМИ появилась информация, что Саиф аль-Ислам Каддафи бежал в мятежную суданскую провинцию Дарфур. Там, по данным суданской газеты Аль-Интибаха, он получил убежище у дарфурских повстанцев группировки «Движение за справедливость и равенство», лидера которой - Халиля Ибрагима - связывала давняя дружба с Муаммаром Каддафи.
19 ноября 2011 года телеканалом «Аль-Джазира» было сообщено, что Саиф аль-Ислам Каддафи схвачен силами ПНС на юге Ливии.
Сейчас Саиф аль-Ислам Каддафи находится в заключении у бывших повстанцев в тюрьме города Зинтан. Ливийские власти заявляют о намерении перевести его в Триполи, где специально для этого создаются новые тюрьма и суд.
Во второй половине апреля появилось сообщение от агентства Марван Трабелси. Согласно ему, Саиф-аль Ислам бежал из тюрьмы Зинтана.
По информации, прошедшей на телеканале RT, Саиф аль-Ислам 4 июня, возможно, бежал в Нигер или на Кипр через международный аэропорт Триполи после захвата его бригадой Тархуны.
Саифа аль-Ислама Каддафи планировалось судить в сентябре 2012 года в Ливии без участия МУС. Как сообщил генпрокурор Ливии, судебный процесс пройдёт в Зинтане. Однако, в середине сентября стало известно, что суд над Саифом откладывается не менее, чем на 5 месяцев. Генеральная прокуратура Ливии объяснила полугодовую задержку начала процесса «возвращением в Ливию ас-Сенусси», которого необходимо допросить.
5 января 2013 года министр юстиции Ливии Салех Элмир Гани заявил, что суд над Саифом состоится в течение ближайшего месяца. В то же время боевики Зинтана угрожали ливийским властям освободить его. В середине января проправительственный источник Libya Herald высказал опасения, что суд над сыном Каддафи не начнётся до тех пор, пока Зинтан не согласится его выдать. Этим же источник обосновывал то, что в 2012 году все сообщения властей на счёт суда оказывались ложными.
28 января 2013 года было заявлено, что суд на Саифом аль-Исламом должен начаться в течение ближайших 2 недель.
28 июля 2015 года в СМИ появилась информация о том, что суд Ливии приговорил Саиф аль-Ислама к смертной казни.