Ли Джей Кобб родился в Нью-Йорке в еврейской семье иммигрантов из Российской империи. Его отец, Бенджамин (Бенцион) Джейкоб, работал наборщиком в издававшейся в Нью-Йорке на идише газете; мать, Кейт Найлехт, была домохозяйкой. Обучался в Нью-Йоркском университете, после чего, в 1934 году, дебютировал в кино в фильме «Исчезающие тени». Год спустя вступил в одну из театральных компаний Манхэттена, с которой выступал до начала 1940-х. Свой первые крупные роли Ли Джей Кобб сыграл в фильмах «Песня Бернадетт» (1943) и «Анна и король Сиама» (1946).
В начале 1950-х годов Кобб обвинялся Комитетом по расследованию антиамериканской деятельности в симпатиях коммунистам из-за его либеральных взглядов и причастности к ряду политических и благотворительных организаций, подозреваемых в связях с коммунистами. В течение двух лет он отказывался давать какие-либо показания комитету, прежде чем, под угрозой занесения в чёрный список, не пошёл на уступки. На даче показаний актёр назвал имена двадцати человек, бывших членами Коммунистической партии США. Позже он объяснил свой поступок боязнью остаться без работы и подвергнуть семью финансовым проблемам.
Вскоре после слушаний на экраны вышла драма «В порту», где Ли Джей Кобб исполнил роль злодейского коррумпированного профсоюзного босса Джонни Френдли, принёсшую ему первую номинацию на премию Американской киноакадемии. Сценаристом и режиссёром картины выступили Элиа Казан и Бадд Шульберг, два других «дружественных свидетеля» на заседаниях антикоммунистического комитета. Фильм, получивший восемь «Оскаров», содержал в себе заложенный Казаном политический контекст и рассматривался в качестве аллегории и апологии с его стороны.
Следующей крупной работой актёра стала роль присяжного № 3, бизнесмена, тяжело переживающего конфликт с сыном, в режиссёрском дебюте Сидни Люмета «12 разгневанных мужчин» (1957). Год спустя Кобб получил свою вторую номинацию на «Оскар» за роль Фёдора Карамазова в голливудской экранизации романа Достоевского «Братья Карамазовы».
В 1960-х Кобб стал чаще сниматься на телевидении, где в 1963 году за роль в телефильме «Смерть коммивояжёра» был номинирован на премию «Эмми». Одной из последних крупных работ актёра стала роль лейтенанта Уильяма Ф. Киндермана в мистическом фильме «Изгоняющий дьявола» (1973).
Ли Джей Кобб скончался от инфаркта в Вудленд-Хиллз, штат Калифорния, в 1976 году в возрасте 64 лет.
Ли Джей Кобб в 1940-1950-х годах был женат на актрисе еврейского театра и кинематографа на идише Хелен Беверли (1916-2011). Их дочь - актриса Джули Кобб (род. 1947), в 1986-2006 годах была замужем за Джеймсом Кромвеллом, в 1976-1978 годах - за актёром Виктором Френчем (1934-1989); от брака с актёром Кристофером Морганом (род. 1942, сын Гарри Моргана) - дочь, актриса Розмари Морган (Rosemary Morgan, род. 1983).
Эрнест Боргнайн вспоминал, что Кобб был одним из любимейших актёров Фрэнка Синатры.