Второй сын и преемник 11-го сёгуна Токугава Иэнари, правившего в 1787-1837 годах.
В апреле 1837 года Токугава Иэёси был провозглашен новым сёгуном Японии, но фактически он начал править лишь после смерти своего отца в 1841 году.
Новый сёгун не обладал никаким опытом управления. Его отцу, который сам не занимался государственными делами, и в голову не приходило подготовить своего сына к исполнению сёгунских обязанностей. Когда Иэёси что-нибудь докладывали и спрашивали его мнения, он всегда отвечал одной и той же фразой: «Что ж, да будет так».
Основная статья: Реформы годов Тэмпо
В правление Токугава Иэёси были проведены реформы, для проведения которых был выдвинут Мидзуно Тадакуни (1794-1851), которому сёгун доверял. Мидзуно стал главой старших государственных советников (родзю).
Реформы годов Тэмпо (1841-1843) повторяли реформы годов Кёхо и Кансэй. Эта была новая попытка укрепить положение самураев как воинского сословия, включавшая в себя меры по запрету роскоши, пышных праздников, курения табака, введения цензуры на книги, которые могли способствовать ухудшению нравов и т. д.
Мидзуно боролся с окрепшим экономическим могуществом японского купечества. В декабре 1841 года был издан указ о роспуске монопольных торговых объединений кабунаками. Это фактически означало свободу торговли, но снижния цен не произошло; наоборот, на рынках начался хаос. В 1842 году последовали указы о запрещении всяких торговых объединений оптовой торговли и о ликвидации процентов на долги хатамото и гокэнин. Эти реформы и указы вызвали такое сопротивление и саботаж со стороны торговцев, что бакуфу сначала приостановило реформы, а потом и отменило эти указы, а Мидзуно в сентябре 1843 года был вынужден подать в отставку. Указ о роспуске кабунакама был окончательно отменен в 1851 году. Попытка правительства справиться путём реформ с финансовыми трудностями продемонстрировала его бессилие и прочность экономических позиций торгово-предпринимательского сословия.
Успешно прошли реформы в некоторых экономически развитых княжествах, особенно в тех, где их проводили выдвинувшиеся из среды самураев низших рангов способные люди. Целью этих реформ было укрепление финансовой базы княжеств.
27 июля 1853 года 60-летий сёгун Токугава Иэёси скончался. Его похоронили при буддийском храме Дзодзёдзи в Токио. Ему наследовал сын Токугава Иэсада.