Получил известность во время выступлений за испанскую «Валенсию», английский «Ливерпуль», итальянский «Ювентус», а также французский «Пари Сен-Жермен».
В 2003 году перешёл в испанскую «Валенсию» на правах свободного агента из «Осера», где отыграл 2 сезона. Часть матчей провёл на позиции левого защитника, куда его ставил тренер испанской команды Рафаэль Бенитес.
Летом 2005 года Сиссоко перешёл в «Ливерпуль». Сумма трансфера составила 5,6 млн. £. Первый сезон полузащитника в английской команде выдался успешным - он пробился в основной состав команды, провёл хороший сезон, а также выиграл Лигу чемпионов. Однако, после покупки Хаби Алонсо и Хавьера Маскерано, Сиссоко потерял место в основе.
В январе 2008 года Сиссоко переходит в «Ювентус» за 11 млн. €. Являлся игроком стартового состава, а также отметился тремя красивыми голами, но из-за перелома ноги в марте 2009 года в дерби против «Торино» пропустил более полугода. После восстановления уступил место в составе новичку команды Фелипе Мело.
28 июля 2011 года игрок подписал контракт с французским клубом «Пари Сен-Жермен» сроком на 3 года. Сумма трансфера составила 8 млн. €.
В сезоне 2011-2012 сыграл 25 матчей и забил 2 гола, но в следующем сезоне перестал попадать даже в заявку команды и в последний день зимнего трансферного окна 2013 года Мохаммед был арендован итальянским клубом «Фиорентина», где сыграл 5 матчей.
3 сентября 2013 года «Пари Сен-Жермен» расторг контракт с Сиссоко по обоюдному согласию сторон.
31 января 2014 года «Леванте» объявил о подписании контракта с полузащитником на правах свободного агента. Соглашение было рассчитано до конца сезона. Позже было продлено ещё на 1 год. В сезоне 2014-2015 сыграл всего 21 матч, проигрывая конкуренцию более молодым игрокам.
25 июня подписал контракт с китайским клубом «Шанхай Шэньхуа» на правах свободного агента.
Стиль игрыМохаммед Сиссоко - ярко выраженный разрушитель. Известен своим жёстким, а иногда и грубым стилем игры. К его достоинствам можно отнести хороший отбор мяча, неплохую скорость, выносливость, бойцовские качества, а также уверенную игру головой. К недостаткам можно отнести крайне низкую точность передач и подверженность травмам.