Майкл Мишель Уильямс родилась в Эвансвилле, штат Индиана в семье афро-американской женщины и белого мужчины. В 1984 году она переехала в Нью-Йорк и отбросила фамилию Уильямс, начав свою карьеру актрисы со съемок в рекламе и музыкальных клипах.
Майкл Мишель добилась наибольшей известности благодаря своей роли доктора Клео Финч в телесериале «Скорая помощь», где она снималась в 1999-2002 годах. Ранее она снялась в финальном сезоне сериала «Убойный отдел», а также в нескольких других недолго просуществовавших полицейских процедуралах.
На большом экране Майкл Мишель, вероятно, наиболее известна благодаря роли злодейки в фильме 2003 года «Как отделаться от парня за 10 дней». Также у неё были заметные роли в фильмах «Шестой игрок» (1997), «Али» (2001) и «Проклятый сезон» (2002). Также она снялась в недолго просуществовавшем сериале «Кевин Хилл» в 2004-2005 годах, а в 2011 году появилась в нескольких эпизодах сериала «Сплетница».