Отец - писатель и драматург Август Фридрих Фердинанд фон Коцебу (1761-1819). Мать - Фредерика Эссен, умерла рано. Мачеха - Кристина фон Крузенштерн. Фамилия указывает на западнославянские корни его предков из Западной Пруссии (см. Кашубы).
В восьмилетнем возрасте Отто Коцебу был отправлен в Петербургский кадетский корпус.
Первое кругосветное плаваниеВ 15 лет в качестве юнги-добровольца стал участником первого кругосветного плавания (с 1803 по 1806 годы) на парусном шлюпе «Надежда» под командованием И. Ф. Крузенштерна.
Второе кругосветное плаваниеОсновная статья: Кругосветное плавание Коцебу
Второй раз отправился в путешествие вокруг света с 1815 по 1818 год на бриге «Рюрик», открыл в Тихом океане 399 островов и к юго-востоку от Берингова пролива - залив Коцебу, а в январе 1817 года - архипелаг Румянцева.
Третье кругосветное плаваниеКарта плаваний О. Е. Коцебу
В январе 1823 года О. Е. Коцебу был назначен командиром строившегося 24-пушечного шлюпа «Предприятие», которому предстояло доставить груз на Камчатку, а затем в течение года находиться у побережья Русской Америки для борьбы с контрабандистами и для защиты русских поселений от возможных нападений местных племён. В 1823-1826 годах он совершил на нём своё третье кругосветное путешествие.
По возвращении, в 1826 году, О. Е. Коцебу был произведён в капитаны 2-го ранга.
Дальнейшую службу проходил в Ревеле, командовал кораблём «Император Пётр I». В 1829 году был произведён в капитаны 1-го ранга.
Из-за проблем со здоровьем, которое было подорвано в кругосветных путешествиях, подал в отставку. Последние шестнадцать лет жизни провёл в своём имении Кыуэ под Ревелем.
Похоронен на кладбище при лютеранской Церкви Святого Николая, на территории посёлка Козе в эстонском уезде Харьюмаа.
В честь Отто Коцебу назван открытый им залив Коцебу к востоку от Берингова пролива и улица в его родном городе Таллине. От одноимённого залива получил название и город Коцебу на Аляске (США).
Линия породы аляскинских маламутов носит название Коцебу.
Церковь в Козе, возле которой похоронен Коцебу