В феврале 2005 года был назначен первым заместителем министра иностранных дел Бориса Тарасюка. Считался его единомышленником, сторонником прозападного внешнеполитического курса.
30 января 2007 года, после отставки Тарасюка, Владимир Огрызко был назначен временно исполняющим обязанности главы МИДа. Верховная рада Украины дважды отклоняла его кандидатуру на пост министра, внесённую президентом Виктором Ющенко: 22 февраля Огрызко поддержали 196 депутатов, 20 марта - 195 депутатов при необходимых 226. По сообщениям СМИ, кандидатура Огрызко вызывала негативное отношение у властей России, а российский политолог Сергей Марков заявил в январе 2007 года, что «Владимир Огрызко ненавидит Россию и русских». После назначения министром Арсения Яценюка Огрызко остался его первым заместителем.
18 декабря 2007 года Огрызко стал министром иностранных дел Украины в правительстве Юлии Тимошенко. Деятельность Огрызко на посту министра была отмечена проигрышем в Гаагском суде спора с Румынией за 80 % шельфа возле острова Змеиный, а также угрозой объявить персоной нон грата посла России на Украине Виктора Черномырдина.
3 марта 2009 года был отправлен в отставку Верховной радой. Постановление об отставке, внесённое депутатом от Партии регионов Василием Киселёвым, содержало обвинения в адрес Огрызко в том, что он ухудшил отношения с Россией, допустил провал в сфере интеграции с Европейским союзом и не защитил интересы Украины при дележе континентального шельфа. Постановление было поддержано 250 голосами: 174 депутата от Партии регионов, 27 коммунистов и 49 «бютовцев».
17 марта 2009 года Виктор Ющенко назначил Владимира Огрызко первым заместителем секретаря Совета национальной безопасности и обороны Украины (указ Президента Украины № 163/2009), куда он ранее входил по должности как министр иностранных дел. За два дня до инаугурации Виктора Януковича, 23 февраля 2010 годв, Огрызко подал в отставку с поста заместителя председателя СНБО. На следующий день Ющенко принял отставку.
В сентябре 2010 года Огрызко вступил в партию «Наша Украина». В июле 2012 года он сложил полномочия члена президиума и заместителя председателя политсовета партии и прекратил своё членство в ней.
На парламентских выборах 2012 года принял решение баллотироваться в народные депутаты Украины по списку УРП "Собор".
Сын - Ростислав Огрызко также служил в МИД, был и.о. замначальника управления – начальником Центральноевропейского отдела ІІІ ТД МИД Украины.