В апреле 1966 года он стал одним из 19 человек, отобранных в пятую группу астронавтов НАСА. В 1969 он работал в группе обеспечения полёта «Аполлона-10». Во время экспедиции «Аполлона-11» Дьюк выполнял роль оператора связи с экипажем (англ. Capsule Communicator, CAPCOM).
Он был в составе экспедиции «Аполлон-16», пятой высадке людей на Луну. Общая длительность пребывания лунного модуля на поверхности Луны - 71 час 2 мин.
После экспедиции на Луну стал проповедником, толковал Библию и делал предсказания, основываясь на Ветхом Завете.
Он и его жена живут в Нью-Браунфелсе, штат Техас.