«Арджеш»Муту начал свою карьеру в румынском клубе «Арджеш». Он дебютировал 15 марта 1997 в мачте против «Оцелула». Муту провёл за «Арджеш» 41 матч и забил 11 голов, после чего был продан в бухарестское «Динамо» за 600 000 евро.
«Динамо»Его отличная игра за «Динамо» показывала, что Муту недолго осталось играть в Румынии. Он забил 22 гола в 33 играх и внёс большой вклад в успех «Динамо» в чемпионате и Кубке страны. Однако когда клуб выиграл эти трофеи, Муту уже был отпущен играть за миланский «Интер».
«Интер»Присоединившись к «Интеру» в середине сезона за 6 миллионов евро, Муту отлично дебютировал в Кубке Италии, забив в дерби с «Миланом» уже через 9 минут после своего появления на поле, чем помог своей команде установить окончательный счёт 3:2. Однако он не смог поддерживать ту же форму в Серии А. Он провёл всего 10 матчей и не забил ни единого гола. В следующем сезоне он был отправлен в аренду в «Верону», прежде чем они выкупили его за 4 миллиона евро. В матче 18-го тура чемпионата 2001/02 Муту забил два гола в Риме местной «Роме», что, впрочем, не спасло «Верону» от поражения со счётом 2:3.
В сезоне 2001/02 он был куплен «Пармой» за 10 миллионов евро.
«Челси»В сезоне 2004/05 у Муту сложились сложные отношения с новым главным тренером Жозе Моуринью, Муту обвинял Моуринью во лжи о том, что он был травмирован во время матча отборочного раунда чемпионата мира 2006 со сборной Чехии. В сентябре 2004, после допинг-пробы, в крови у Муту был обнаружен кокаин и он был уволен из клуба 29 октября 2004. Он также получил 7-месячную дисквалификацию и штраф в 20 тысяч фунтов от Футбольной ассоциации Англии. Дисквалификация закончилась 18 мая 2005 года. 6 июня 2008 года ФИФА обязала Муту выплатить «Челси» компенсацию в размере 9,6 миллионов фунтов (12 миллионов евро). 31 июля 2009 года Спортивный арбитражный суд отклонил протест Муту об уменьшении размера штрафа, и даже увеличил его до 14,65 миллионов фунтов (17,17 миллионов евро). Это самый большой штраф, когда-либо наложенный ФИФА. Однако 20 октября 2009 года швейцарский суд постановил, что Муту не обязан выплачивать «Челси» штраф. Но все же, 14 июня 2010 года Спортивный арбитражный суд Лозанны оставил в силе решение ФИФА по делу Адриана Муту. ФИФА постановила, что игрок должен заплатить своему бывшему клубу 14,3 миллионов фунтов (17,2 миллионов евро).
«Ювентус»12 января 2005, будучи ещё дисквалифицированным, Муту подписал пятилетний контракт с итальянским клубом «Ювентус». Так как «Ювентус» не мог купить ещё одного игрока, не являющегося гражданином Евросоюза из-за рубежа, то они попросили сделать это дружественный им клуб «Ливорно», который сразу же продал Муту в «Ювентус». Он впервые появился в составе «бьянконери», выйдя на замену в матче с «Кальяри» в последнем туре. В сезоне 2005/06 он забил 7 мячей в 32 матчах. В Лиге чемпионов Муту сыграл 8 матчей и забил 1 гол.
Я был так счастлив в «Ювентусе», это было фантастическое время для меня. Я выиграл в Турине два скудетто. Да, потом случился «кальчополи», но я всё равно чувствую, что заслужил их. Особенно сильная связь у меня была со Златаном Ибрагимовичем. Я не хотел уходить в 2006 году, но в конце концов оказался в «Фиорентине».
«Фиорентина»Муту в составе «Фиорентины».
8 июля 2006 «Фиорентина» купила Муту за 8 миллионов евро. Муту вновь оказался под руководством прекрасно знакомого ему ещё по «Парме» Чезаре Пранделли. Муту оказался очень удачным партнёром для нападающего Луки Тони - вместе они забили 32 мяча в сезоне 2006/07. Муту был назван лучшим игроком сезона по версии Il Calcio, на его счету 16 голов и 8 голевых передач в 33 матчах. После этого сезона «Рома» предложила за Муту 20 миллионов евро, но он решил продлить контракт с «Фиорентиной».
30 ноября 2008, в его 200-м матче в Серии А, Муту был капитаном «Фиорентины» в матче с «Ромой». 2 февраля 2009 Муту забил свои 100-й и 101-й мячи в Серии А в матче с «Болоньей». 15 февраля 2009 Муту оформил свой первый хет-трик в матче с «Дженоа». После того, как генуэзцы повели со счётом 3:0, Муту реализовал пенальти, забил со штрафного и с игры в компенсированное время, сделав счёт ничейным - 3:3. Несмотря на тяжёлую травму локтя, Муту забил 14 голов в сезоне 2008/09, вместе с Альберто Джилардино они стали одной из десяти лучших связок нападающих в истории «Фиорентины», забивших больше всех мячей за один сезон (33 мяча на двоих в сезоне 2008/09).
В конце января 2010 года в пробе Муту, взятой после матча серии А с «Бари», был обнаружен сибутрамин. 19 апреля Муту был дисквалифицирован на срок в 9 месяцев. Дисквалификация футболиста закончилась 29 октября 2010 года.
17 мая 2011 года появилась информация, что Адриан днём ранее подписал предварительный контракт с российским клубом «Кубань», о намерении которой приобрести его сообщалось и ранее, поскольку Муту в рядах своей команды хочет видеть главный тренер клуба Дан Петреску. Однако в тот же день данная информация была опровергнута спортивным директором «Кубани» Сергеем Доронченко, по словам которого, клуб не вёл и не ведёт никаких переговоров, и вообще интереса к Адриану не имеет.
«Чезена»23 июня 2011 года Муту перешёл в «Чезену», подписав контракт на 2 года.
«Аяччо»28 августа 2012 года Адриан подписал контракт с французским футбольным клубом «Аяччо» из одноимённого города. За новый клуб румын забил 4 гола в 18 матчах, чем привлек внимание «Дженоа» в январе 2013 года - итальянский клуб собиралась усилить линию нападения. Но французская сторона наотрез отказалась расставаться с форвардом, рассчитывая на него в борьбе за выживание в Лиге 1, однако с лета 2013 года он не забил ни разу. 9 ноября 2013 года румынский клуб 2-го дивизиона «Петролула» сообщил, что Муту присоединится к команде в качестве играющего тренера в январе 2014 года, поэтому по окончании 2013 года французский клуб и игрок расторгли контракт по обоюдному согласию.