Родился в обедневшей дворянской семье.
В юном возрасте, продав оставшееся от родителей имущество, двинулся ко двору и провёл молодость пажом при дворе Вацлава IV.
В 1410 Жижка в составе чешских добровольцев сражался под знаменами Ягайло и Витовта против немецких крестоносцев (Грюнвальдская битва, где лишился левого глаза), затем участвовал в походах венгров против турок и отличился в войне англичан против французов.
Перед тем как примкнуть к гуситам, в течение нескольких лет Жижка возглавлял шайку разбойников, действовавшую на одном из трактов в Чехии. Спустя некоторое время он был амнистирован королем и вновь принят на службу.
Через какое-то время Жижка примкнул к крайней партии гуситов и, став одним из лидеров, очень скоро превратился в грозу врагов. Он организовал плохо вооружённые отряды крестьян и устроил укрепленный лагерь. Во главе 4000 человек Жижка разбил в июле 1420 на горе Витков перед Прагой (рядом с которой впоследствии было основано селение Жижков, ныне часть Праги) 30-тысячное войско крестоносцев, отправленное императором Сигизмундом для захвата города; в ноябре он снова разбил императорские войска при Панкраце и овладел крепостью Вышеград.
Потеряв при осаде замка Раби свой второй глаз, слепой Жижка продолжал руководить войском и сам участвовал во всех битвах, перевозимый в повозке на виду у всего войска. В 1422 он одержал блистательную победу над Сигизмундом при Дойчброде и вторгся в Моравию и Австрию, предавая всё на пути разрушению.
Жижка был одним из авторов военной тактики таборитов. Именно он придумал использовать вагенбург - скрепленные цепями повозки в качестве оборонительного укрепления и захвата плацдарма для последующих атак. По другим данным эта тактика была им взята у кочевых народов южнорусских степей - половцев, печенегов, древних болгар, хазар и хуннов, которые ее использовали задолго до этого. Гуситская телега представляла собой прообраз более поздних боевых машин, казацких возов, тачанок времен Русской Гражданской Войны начала XX века и современных танков. Экипаж состоял из 8-14 человек, среди которых были два арбалетчика, несколько копейщиков, два бойца, управлявшихся с лошадьми, несколько человек, поддерживавших щиты, и собственно десант. Жижка также разработал полевой устав для гуситского войска.
В 1423-1424 годах Жижка разошелся с руководством умеренных гуситов. Поэтому не менее жестоко Жижка преследовал пражан или каликстинов и в 1424 занял Прагу. В том же году он умер от чумы при осаде Пршибислава. Превосходный полководец, неустрашимый, с железной волей, Жижка был крайне жесток при расправе с врагами; сохранилось много рассказов о его мрачном характере и суровости. Из-за его суровости, мрачности, слепоты на оба глаза и умения побеждать врагов наголову он некоторое время носил прозвище «Страшный слепец».
Согласно Historia Bohemica папы Пия II, умирая от чумы, Жижка завещал, чтобы с него сняли кожу и натянули на военный барабан, чтобы он после смерти смог продолжать наводить ужас на врагов.. В очерке «Ян Жижка» (Jean Zizka, 1843) Жорж Санд ссылается на письмо Фридриха II к Вольтеру, в котором король сообщает, что нашел в Праге легендарный барабан и привез его с собой в Берлин.
О барабане писал и Майринк в «Вальпургиевой ночи».
Его похоронили в Чаславе и над гробницей повесили его любимое оружие - железный шестопёр. В 1623 году по приказанию короля Фердинанда II Габсбургского гробница Жижки была разрушена и останки его выброшены.
Ян Жижка. «Грюнвальдская битва» (фрагмент). Ян Матейко. 1878 год.