Ханс Кнаппертсбуш родился в Эльберфельде (сейчас часть Вупперталя) в семье фабриканта. Его родители вдохновили его на первый дирижёрский опыт в возрасте двенадцати лет, но впоследствии воспротивились его желанию сделать музыку своей профессией. Только после смерти отца он смог учиться в Кёльнской консерватории по классам дирижирования и фортепиано (а также изучать философию и музыковедение в Боннском университете). Кнаппертсбуш написал диссертацию на тему «Образ Кундри в „Парсифале“ Вагнера», но не защитил из-за дирижёрских обязанностей, занимавших много времени.
В 1909-1912 гг. работал в небольших театрах. В то же время принимал участие в вагнеровском фестивале в Байрейте в качестве ассистента его тогдашних руководителей Зигфрида Вагнера и Ханса Рихтера. В возрасте двадцати пяти лет стал музыкальным руководителем вагнеровского фестиваля в Голландии.
В 1918 г. Кнаппертсбуш был приглашён в Лейпциг. В 1919 г. принял пост генеральмузикдиректора в Дессау, став самым молодым дирижёром Германии, имевшим такой пост.
С 1922 г. работал в Мюнхене, пустив в этом городе глубокие корни. Но во время нацистского режима непокорность и прямолинейность Кнаппертсбуша привели к тому, что в октябре 1935 г. его вынудили уйти с поста интенданта Баварской Государственной оперы и покинуть Мюнхен.
До окончания войны дирижёр работал в Вене, тесно сотрудничая с Венским филармоническим оркестром. В Австрии он много и охотно работал и до, и после войны, до тех пор, пока ключевые посты там не занял Герберт фон Караян, с которым у Кнаппертсбуша были весьма напряжённые отношения. С 1937 по 1955 г. Кнаппертсбуш также участвовал в Зальцбургском фестивале.
В 1945 г. Кнаппертсбуш с радостью вернулся в Мюнхен, но зимой того же года оккупационные власти без особого повода запретили ему публично выступать. Он был слишком горд, чтобы защищаться, и дождался того, что недоразумение было улажено и ему принесли извинения. После этого он выступал в Бамберге и Берлине, и, наконец, после долгого перерыва, возобновил свою деятельность в Мюнхене.
В 1951-1964 гг. принимал участие в вагнеровском фестивале в Байрейте. В 1957 и 1959 г. Кнаппертсбуш дирижировал вагнеровскими спектаклями в Милане (театр Ла Скала).
Похоронен в Мюнхене.
Записи спектаклей по опере Вагнера «Парсифаль» под управлением Кнаппертсбуша, сделанные в 1951 и 1962 годах на Байройтском фестивале, до сих пор считаются эталонными.