КлубнаяСанти начинал играть в футбол в академии астурийского клуба «Овьедо». В возрасте 17 лет он оказался в «Вильярреале», где играл сначала в дубле. 30 ноября 2003 года Касорла дебютировал и в основной команде, сыграв одну минуту в матче с «Депортиво» (1:0).
В сезоне 2004/05 Касорла был уже игроком основы, в 2005 году он также дебютировал в Лиге Чемпионов, где «Вильярреал» дошёл до полуфинала.
7 июля 2006 года Касорла перешёл в «Рекреативо» за 600 тыс. евро, подписав четырёхлетний контракт. «Вильярреал» сохранил возможность выкупить игрока за 1,3 млн евро. 27 августа Санти дебютировал в матче с «Мальоркой» (1:1). Полузащитник провёл в «Рекреативо» сильный сезон, по окончании которого получил титул футболиста года в Испании по версии «Don Balon». Игра Санти помогла команде, только вышедшей в Примеру, занять в ней 8-ю строчку.
Хорошо зарекомендовавший себя Касорла вновь стал нужен «Вильярреалу», и тот воспользовался пунктом в контракте о возможном возврате. В первом после возвращения сезоне Санти вновь показал хорошую игру и стал важной частью итогового успеха команды (2-е место в Примере). Полузащитник забил 5 мячей и множество раз ассистировал нападающим «Вильярреала» Джузеппе Росси и Нихату.
26 сентября 2008 года Касорла заявил, что им интересуется мадридский «Реал», однако переходить туда он не захотел: «В футболе есть много других вещей, кроме игры за „Реал“. Нет сомнений, что это великая команда, но и в „Вильярреале“ меня всё устраивает. Я молод и здесь я могу расти как игрок».
В апреле 2009 года Санти получил травму малой берцовой кости в матче с «Альмерией». По прогнозам он должен был пропустить полгода, но восстановление прошло быстрее. Вскоре, однако, череда травм Касорлы продолжилась. В октябре он получил травму позвоночника, из-за которой не играл 2 месяца, чуть позже - травму мышцы бедра. Во время реабилитации от этого повреждения игрок прооперировал грыжу, что отодвинуло восстановление ещё на полтора месяца. В итоге Касорла провёл только 24 матча в сезоне 2009-2010 и не принял участие в чемпионате мира.
26 июля 2011 года за 19 млн евро перешел в другой испанский клуб - «Малагу». Здесь Касорла провёл отличный сезон. По рейтингу WhoScored.com Санти уступил лишь Хави, Месси и Роналду. Он сыграл во всех играх чемпионата и в десяти из них был назван лучшим игроком матча. По итогам сезона «Малага» заняла четвёртое место, что позволяло ей принять участие в квалификации Лиги чемпионов.
Через год «Малага» столкнулась с серьёзными финансовыми проблемами, из-за которых она могла даже потерять возможность сыграть в Лиге чемпионов. Защитник испанцев Велигтон Оливейра открыто призвал применить любые меры, дабы расплатиться с долгами, даже если для этого придётся продать своего звёздного игрока. 7 августа 2012 года «Арсенал» сообщил о подписании Касорлы. Санти сразу же стал важной "деталью" команды Венгера, играя "свободного художника".
В 2012 году клуб "Овьедо", в котором начинал свою карьеру Санти Касорла, оказался на грани банкротства. Санти Касорла вместе с другими воспитанниками клуба, нападающим "Челси" Хуаном Матой, форвардом "Суонси" Мичу и нападающим "Атлетико Мадрид" Адрианом Лопесом оказали финансовую помощь родному клубу, купив его акции. Таким образом "Овьедо", оказавшийся на грани банкротства, смог собрать необходимую для погашения долгов сумму в 2 миллиона евро.
Международная карьераКасорла начинал выступления за национальную команду с молодёжной сборной под руководством Иньяки Саэса. Санти играл в кввалификационных матчах к Афинской Олимпиаде против команды Италии. Полузащитник сыграл в первом матче команд, заменив на 77-й минуте Хавьера Арисменди. Квалифицироваться на турнир испанцы не смогли.
31 мая 2008 года Санти дебютировал во взрослой сборной в товарищеском матче с Перу (2:1). Спустя пару недель Касорла и другой недавний дебютант сборной Серхио Гарсия были неожиданно включены в список из 23-х футболистов, выбранных для участия в чемпионате Европы. Касорла и Гарсия вытеснили из состава опытных Хоакина и Альберта Риеру. Тренер сборной Луис Арагонес объяснил, что главным фактором выбора между Санти и Риерой была лучшая функциональная готовность первого.
На самом первенстве Касорла выходил на замены во всех 3-х матчах группового этапа и игре плей-офф с Италией. Санти, появившийся на поле на 113 минуте, внёс свой вклад в победу команды, реализовав послематчевый пенальти. Ещё 25 минут полузащитник сыграл в финальном матче с Германией, принесшем испанцам первую за 44 года победу в европейском первенстве.
19 ноября 2008 года Санти забил первый мяч с игры за национальную команду, поразив ворота Чили (3:0). В 2009 году полузащитник играл на втором в карьере крупном международном турнире - Кубке конфедераций, где провёл 5 матчей, в 4-х из них выходя на замену и завоевал бронзовые медали.
К чемпионату мира 2010 года Касорла подошёл не в лучшей форме, пропустив значительную часть сезона из-за травм. Игрок был включён в предварительный список кандидатов на поездку в ЮАР, но в основную заявку не попал.
На чемпионате Европы 2012 Касорла стал победителем турнира в составе сборной Испании, он принял участие в двух матчах.