Родилась в Вайоминге в семье врача. Образование она получила в академии Святой Марии в штате Миннесота и в Гамильтон-колледж в штате Кентукки. Свою карьеру начала на театральной сцене, а в 1932 году дебютировала на Бродвее, где добилась успеха благодаря ролям в постановках «Дьявольская суета» (1930) и «Благословенное событие» (1932).
В 1932 году стартовала её карьера в Голливуде, где за последующие двадцать лет актриса сыграла более полусотни ролей в различных кинофильмах, среди которых «Серенада трёх сердец» (1933), «Манхэттенская мелодрама» (1934), «Безумная любовь» (1935), «Повесть о двух городах» (1935), «Потерянный горизонт» (1937), «Унесённые ветром» (1939), «Высокая Сьерра» (1941), «Рождённый убивать» (1947) и «Жена епископа» (1947). К концу 1940-х карьера Джуэлл на большом экране стала постепенно затухать, и актриса переместилась на телевидении, где продолжала сниматься до конца 1960-х.
В 1950-е годы, разочаровавшись в Голливуде, Джуэлл переехала в Лас-Вегас, где у неё начались трудные времена. В 1959 году она была арестована за подделку денежных чеков, а спустя два года провела пять дней в тюрьме за езду в нетрезвом виде. Последний кинофильм с её участием «Чао! Манхэттан» вышел на экраны в 1972 году.
Актриса дважды была замужем, но оба брака завершились разводом. Изабел Джуэлл была найдена мёртвой в своём доме в Лос-Анджелесе в апреле 1972 года. По заявлению медэксперта смерть наступила от естественных причин. Актриса похоронена в родном городе Шамони в Вайоминге. Её вклад в киноиндустрию США отмечен звездой на Голливудской аллее славы.