Алессандро Фарнезе родился в 1468 году. Посещал лекции гуманиста Помпония Лета. В возрасте 25 лет, не имея духовного сана, был назначен папой Александром VI кардиналом и епископом сразу трёх епархий. Своей карьерой он был обязан сестре, Джулии Фарнезе, которая была любовницей папы Борджа. Юлий II наградил Алессандро четвёртым, а Климент VII - пятым епископством. Кардинал Фарнезе имел четырёх детей: трёх сыновей, признанных позднее папской курией законными, и дочь Констанцию, которую выдал замуж за герцога Сфорца из Милана. В 45 лет кардинал Фарнезе принял священнический сан и занялся политическими проблемами.
Пребывание Павла III на престоле св. Петра было самым продолжительным в XVI ст. (15 лет и 29 дней). Конклав, который избрал его папой, оценил его дипломатические способности. Кардиналы рассчитывали, что опытный в политических делах Фарнезе сможет умело маневрировать между Францией и Габсбургами. Начало его понтификата не указывало на то, что он намерен провести реформу обычаев папской курии. Непотизм также продолжал расцветать. Павел III назначил трех своих внуков кардиналами (двое из них были несовершеннолетними), а сыну, Пьетро Луиджи, доверил должность гонфалоньера (главнокомандующий Папской армией) Церкви. Папа приложил также большие старания, чтобы отстроить разрушенную столицу Святого Петра. На международной арене предпринятые Павлом III осторожные дипломатические шаги привели к заключению на несколько лет соглашения между Францией и империей, но попытки организовать крестовый поход против турок окончились неудачей. Несомненной заслугой папы было назначение кардиналами (кроме своих непотов) многих выдающихся государственных мужей - решительных сторонников реформы Церкви.
В первой половине XVI в. папизм в ряде западноевропейских государств потерпел ряд поражений. Даже в среде итальянского духовенства, в частности в папских кругах, замечалась тревога.
В связи с ростом лютеранских идей в Италии папа Павел III в 1536 г. издал буллу, врывавшуюся в компетенцию государственной власти, угрожавшую отлучением от церкви за всякую апелляцию к собору и ставившую духовенство в привилегированное положение в случае привлечения духовного лица к суду. В 1542 Павел III решил использовать опыт испанской инквизиции: буллой «Licet ab initio» папа учредил в Риме центральный инквизиционный трибунал с неограниченными правами.
В 1540 г. Павел III буллой «Regiminis militantis ecclesiae» утвердил иезуитский орден с перечнем первых десяти его членов-основателей.
Чтобы ещё более поднять пошатнувшийся в глазах мира авторитет папства, Павел III решил, что необходимо пойти на созыв вселенского собора.
Одновременно с выдвижением идеи собора, созданием нового инквизиционного трибунала и воинствующего ордена иезуитов он стал вести наступательную политику в Италии в целях увеличения Папской области, понимая это в смысле упрочения в государстве своей фамилии Фарнезе.
В 1545 г. отдал своему сыну Пьетро Луиджи в наследственное владение Парму и Пьяченцу, наградив его герцогским титулом.
Павел III сделал своих младших сыновей (14 и 16 лет) членами кардинальской коллегии, высокими чиновниками папской канцелярии и обладателями богатейших епископий. Внук Павла III Оттавио Фарнезе, женившийся на внебрачной дочери Карла V, получил в наследственное владение герцогство Камерино, которое он уступил своему отцу Пьетро Луиджи, а сам получил герцогство Кастро.
В 1545 г. был созван собор в Триденте (XIX Вселенский собор). На соборе были две партии: непримиримая папская и компромиссная, группировавшаяся вокруг Карла V и названная императорской. Эта партия полагала, что собор должен прежде всего рассмотреть причины распространения еретических учений, а также причины деморализации, вырождения и одичания духовенства и вообще всей церкви. Другая партия (папская) откладывала вопросы о ереси и деморализации церкви на неопределённое время и выставляла требование заняться немедленно догматическими проблемами и осудить те ошибочные толкования и святотатственные учения, которые так распространились в странах протестантизма. Императорская партия настаивала на допущении к обсуждению спорных вопросов светских лиц, паписты же были против этого. Они отвергали также мысль о ведении переговоров с еретиками-протестантами как с равной стороной, чего недвусмысленно требовала императорская партия.
Военные победы над протестантами открывали перед Карлом V возможность «реформировать» католицизм, добиваясь смягчения некоторых его злоупотреблений и усиления светской власти по отношению к Риму. Возможно, что на этот «компромиссный католицизм» пошла бы и значительная часть колебавшихся протестантов, если бы Тридентский собор пошёл на уступки. Но именно этих уступок боялся больше всего папа, и перевод собора в Болонью, куда не последовало немецкое духовенство, означал провал попыток к соглашению и компромиссу. Отныне в течение короткого времени было два собора, враждовавших между собой и не пользовавшихся авторитетом. Фактически Тридентский собор с 1547 до 1551 не функционировал. Он снова открылся под давлением императора в том же германском городе. Болонский же собор, по существу бездействовавший, был распущен 17 сентября 1549 незадолго до смерти Павла III.
В период его понтификата Микеланджело закончил свою фреску «Страшный суд», украшающую Сикстинскую капеллу. Николай Коперник подарил Павлу III свой бессмертный труд «Об обращениях небесных сфер». Папа поддерживал развитие всех наук, но больше всего он симпатизировал и доверял астрологам, с которыми советовался всякий раз, когда нужно было принимать важное решение. Перед смертью он признал самой большой своей ошибкой непотизм.
В 2007-2010 годах в сериале «Тюдоры» роль папы Павла III исполнил английский актёр Питер О’Тул.
В 2011-2013 годах в сериале «Борджиа», производства Канады, Ирландии и Венгрии, роль молодого Павла III (сначала семинариста, а позже кардинала Алессандро Фарнезе), исполнил актер Сирон Бьёрн Мелвиль.
В 2011-2014 годах в сериале «Борджиа», производства Франции, Германии и Чехии, роль молодого Павла III (сначала семинариста, а позже кардинала Алессандро Фарнезе), исполнил актер Дьярмуид Нойес.
В 2011-2014 годах в сериале «Великолепный век» роль папы Павла III исполнил актёр Бурхан Горгулу.