Вениамин начинал заниматься футболом в спортшколе «Юность» во Владикавказе, куда его семья переехала из Оренбурга. Поначалу играл на месте нападающего, но через полгода из-за травмы основного вратаря как самый высокорослый в команде был переведён в голкиперы. В то же время Мандрыкин не рассматривал возможность продолжения занятий футболом на серьёзном уровне и в 1993 году ушёл из спортшколы. Однако по настоянию тренера спортшколы «Спартак» (ныне «Алания») Валерия Викторовича Горохова он согласился на участие в турнире среди юношеских команд, проходившем в начале 1994 года в США. «Спартак» победил на том турнире, что и побудило Мандрыкина продолжить занятия футболом.
Вениамин Мандрыкин был в составе сборной России на Всемирных юношеских играх 1998 года, проходивших в Москве, где сборная хозяев поля стала победительницей. В том же году был приглашён Валерием Газзаевым в «Аланию», где с уходом Заура Хапова в 2000 году стал основным вратарём. До этого находился на просмотре во французском «Бордо». В середине сезона перешёл в ЦСКА, куда на пост главного тренера пришёл Газзаев. В армейской команде в связи со смертью Сергея Перхуна также стал основным вратарём. В следующем сезоне делил этот пост вместе с Русланом Нигматуллиным, в 2003 году вследствие травмы уступил место в воротах Игорю Акинфееву, который на следующие три сезона прочно занял место в основе. Мандрыкин же играл эпизодически, так, в 2005 и 2006 году он отыграл в чемпионате всего 2 игры. Перед началом сезона 2007 года мог состояться переход Мандрыкина в казанский «Рубин», но клубы не договорились о цене сделки.
В мае 2007 года серьёзную травму получил Игорь Акинфеев, и с 9-го по 27-й тур Мандрыкин неизменно играл в основном составе ЦСКА.
В феврале 2008 года перешёл на правах аренды в «Томь» на один сезон. 16 марта дебютировал в составе томичей в матче 1-го тура чемпионата России с московским «Динамо», оставив ворота «сухими».
В конце февраля 2009 года Вениамин перешёл в «Ростов» на правах аренды сроком на один год. 3 апреля дебютировал в составе «Ростова» в матче 3-го тура чемпионата России с командой «Химки», завершившемся победой его команды 1:0.
28 июля 2010 года Мандрыкин на правах аренды перешёл в брянское «Динамо».
Авария 10 ноября 2010В ночь с 9 на 10 ноября 2010 года на своей машине Porsche Cayenne, уходя на скорости около 200 км/ч от преследования ГИБДД врезался в дерево, в результате чего сломал позвоночник (компресионный перелом шейного позвонка) и повредил спинной мозг. Вениамин перенёс операцию на позвоночнике и находился в реанимации, подключённый к аппарату искусственного дыхания. В машине Мандрыкина находились ещё два игрока «Динамо» - Максим Фёдоров и Марат Магкеев, сильно не пострадавшие, и две девушки, 19 и 20 лет, серьёзно пострадавшие в аварии. К середине февраля 2011 футболист всё ещё находился в реанимации .
Уголовное дело в отношении Мандрыкина возбуждено по части 2 статьи 264 УК РФ (нарушение правил дорожного движения и эксплуатации транспортных средств)
В апреле 2011 года в качестве жеста поддержки игрока команда «Динамо» (Брянск) вышла на поле в первом матче сезона 2011-2012 в футболках с его фотографией и надписью «Мы вместе! поправляйся».
Проходил лечение сперва в Брянске, затем в московском НИИ нейрохирургии имени Бурденко. В июне 2011 года постепенно пошёл на поправку. В сентябре 2011 года дал интервью, в котором рассказал о прогрессе в восстановлении, выразил благодарность лечащим врачам, оказывающим поддержку футбольным клубам, в которых Вениамин играл, особенно отметив ЦСКА, а также всем друзьям и знакомым. В начале октября 2011 года переведён в реабилитационный центр.
В сентябре 2012 года заявил, что идёт на поправку: начал приподнимать спину, двигать правой рукой, начали расти бицепсы.
По состоянию на январь 2014 года Вениамин продолжает реабилитацию. По его словам, выздоровление теперь идёт быстрее, однако прогнозов никто не делает.