Отец Малруни - профессор юриспруденции в Университете Виллановы. В детстве Дермот обучался игре на виолончели и играл в школьном любительском театре. До 1985 г. Малруни учился в Северо-Западном университете (Northwestern University).
Окончив в 1981 году школу имени Т. С. Уильямса, Малруни поступил в Северо - Западный университет в Чикаго, где изучал кино - и театральное искусство и музыку до 1985 года.
Малруни снялся более чем в тридцати фильмах, в самых разнообразных ролях, работал в кино и на телевидении, дебютировав в телефильме «Грех невинности» (1986).
Первую роль в кино получил у Блейка Эдвардса в «Закате» (1988), затем снялся в «Молодых стрелках».
Среди фильмов с его участием особо заметны «Свадьба лучшего друга» (1997) с Джулией Робертс и Кэмерон Диаз, «Канзас-сити» Роберта Олтмена, «Убийца» ("Point of no return", 1993), где он был партнером Бриджет Фонды, и «То, что называют любовью» (1993) Питера Богдановича. Актёр работал также с Вайноной Райдер, Патрицией Аркетт, Холли Хантер, Кайлом Маклахленом.
Кроме того, Малруни известен как талантливый музыкант: он играет на нескольких инструментах, включая виолончель, мандолину, гитару, скрипку.
С 1990 года он был женат на актрисе Кэтрин Кинер, а в 2007 году они решили расторгнуть брак. У них есть общий сын Клайд Кинер Малруни. На развод подал сам Дермот. Правда, истинных причин указывать не стал, ограничившись одиозными «непримиримыми разногласиями». Он потребовал совместной опеки над 7-летним сыном Клайдом. Кинер - довольно успешная актриса (дважды номинировалась на «Оскара» за роли второго плана в фильмах «Быть Джоном Малковичем» и «Капоте»), а Дермота режиссёры охотно берут на роли романтических героев, как в «Свадьбе лучшего друга». В 2001 году супруги вместе снялись в фильме «Обаятельная и привлекательная». Некоторые подозревают, что Кэтрин не нравилось, что муж не слишком увлечён актёрской карьерой. После этого, все в том же 2007 году Дермот Малруни женился во второй раз - на актрисе Тарите Катуль (Tharita Catulle). В 2008-м супруга подарила ему дочь Мэйбл Рэй (Mabel Ray Mulroney), в 2009 у пары родился второй ребёнок.